A CBF realizou na tarde desta terça-feira 02/03, o sorteio dos confrontos da primeira fase da Copa do Brasil 2021, os representantes piauienses conheceram seus adversários. 4 de Julho e Picos jogarão em casa contra Confiança e Atlético-AC em partida única. Por terem pior colocação no ranking da CBF os piauienses além de jogarem em casa, também precisam vencer para avançar a próxima fase. Em caso de empate os visitantes Confiança e Atlético-AC avançam a segunda fase.
Os dias 10 e 17 de março são as datas reservadas para os jogos da primeira fase. Já a segunda fase, também em jogo único, será nas duas primeiras semanas de abril. Somente a partir da terceira fase, os duelos passam a ser nos tradicionais jogos de ida e volta.
O sorteio também definiu os prováveis rivais dos clubes piauienses na segunda fase. Em caso de classificação o Picos pega o vencedor do confronto entre Boa Vista e Goiás. Já o 4 de Julho se conseguir a classificação, enfrentará o vencedor de Sergipe x Cuiabá.
Em 2020, os representantes do Piauí na Copa do Brasil foram o Altos e o River-PI. O Alviverde empatou com o Vasco, no Albertão, e foi eliminado. O Galo passou pelo Bahia, com vitória por 1 a 0, e na sequência caiu nos pênaltis para o América-RN.
A última participação do 4 de Julho na Copa do Brasil foi em 2012, na ocasião o time de Piripiri foi derrotado pelo Sport por 2 a 0 no estádio Albertão, sendo eliminado na primeira partida. O 4 de Julho busca pela primeira vez na sua história conseguir passar para a segunda fase, em 1993 e 1994 o 4 de Julho foi eliminado pelo Palmeiras, em 2000 foi eliminado pelo Fortaleza, em 2005 o time de Piripiri foi eliminado pelo Ceará. Esta será a sexta participação do Colorado na Copa do Brasil.